主营产品：细胞因子 透析袋 fermentas wako
21世纪，生物技术将与信息技术一道为经济发展提供强大的动力，“成为全社会zui重要并可能改变未来工业和经济格局的技术”。抗体工程技术随着现代生物技术的发展而不断完善，并且是生物技术产业化的主力军，尤其在生物技术制药领域占有重要地位。至2000年底为止，在美国药品市场上生物技术药物有76种，其中抗体药物有15种；正处于临床研究阶段的369种生物技术药物中，抗体药物有70种。我国自1986年实施“国家高技术研究与发展（863）计划”以来，生物技术的研究和开发都取得了非常大的进展，而抗体工程项目一直得到“863”计划的重点支持，已经具备了一定的科研基础和出现了产业化的良好发展势头。

抗体工程发展历程抗体作为疾病预防、诊断和治疗的制剂已有上百年的发展历史。早期制备抗体的方法是将某种天然抗原经各种途径免疫动物，成熟的B细胞克隆受到抗原刺激后，将抗体分泌到血清和体液中。实际上血清中的抗体是多种单克隆抗体的混合物，因此称之为多克隆抗体。多克隆抗体是人类有目的利用抗体*步。多克隆抗体的不均一性，限制了对抗体结构和功能的进一步研究和应用。1975年Kohler和Milstein用B淋巴细胞杂交瘤技术制备出均一性的单克隆抗体。杂交瘤单克隆抗体又称细胞工程抗体。杂交瘤技术的诞生被认为是抗体工程 发展的*次质的飞跃，也是现代生物技术发展的一个里程碑。利用这种技术制备的单克隆抗体在疾病诊断、治疗和科学研究中得到广泛的应用。这种单克隆抗体多是由鼠B细胞与鼠骨髓瘤细胞经细胞融合形成的杂交瘤细胞分泌的，具有鼠源性，吸头进入人体会引起机体的排异反应；完整抗体分子的分子量较大，在体内穿透血管的能力较差；生产成本太高，不适合大规模工业化生产。在80年代初，抗体基因结构和功能的研究成果与重组DNA技术相结合，产生了基因工程抗体技术。兔血清基因工程抗体即将抗体的基因按不同需要进行加工、改造和重新装配，然后导入适当的受体细胞中进行表达的抗体分子。与单克隆抗体相比，基因工程抗体具有如下优点：

1．通过基因工程技术的改造，可以降低甚至消除人体对抗体的排斥反应；

2．基因工程抗体的分子量较小，可以部分降低抗体的鼠源性，更有利于穿透血管壁，进入病灶的核心部位；  3．根据治疗的需要，制备新型抗体；

4．可以采用原核细胞、真核细胞和植物等多种表达方式，大量表达抗体分子，大大降低生产成本。

自从1984年*个基因工程抗体人-鼠嵌合抗体诞生以来，新型基因工程抗体不断出现，如人源化抗体、单价小分子抗体（Fab、单链抗体、单域抗体、超变区多肽等）、多价小分子抗体（双链抗体，三链抗体，微型抗体）、某些特殊类型抗体（双特异抗体、抗原化抗体、细胞内抗体、催化抗体、免疫脂质体）及抗体融合蛋白（免疫毒素、免疫粘连素）等。德国Greinorm糖度计用于构建基因工程抗体的抗体基因zui初来源于杂交瘤细胞，因此同样必须经过动物免疫，细胞融合及克隆筛选这样一个长期、复杂的工艺流程；仍然不能制备针对稀有抗原的抗体和人源性抗体，无法改善抗体的亲和力。这些缺点限制了基因工程抗体更为广泛的应用。组合化学方法应用到抗体工程领域产生的抗体库技术使人们找到了解决这些问题的有效途径。噬菌体抗体库是应用zui为普遍的抗体库技术。采用噬菌体抗体库技术筛选抗体不必进行动物免疫，易于制备稀有抗原的抗体、筛选全人源性抗体和高亲和力抗体。噬菌体抗体库技术是生命科学研究的突破性进展之一，同时也将抗体工程的研究推想了一个新的高潮。在噬菌体抗体库基础上，近几年又发展了核糖体展示抗体库技术。利用核糖体展示技术筛选抗体的整个过程均在体外进行，不经过大肠杆菌转化的步骤，因此可以构建高容量、高质量的抗体库，更易于筛选高亲和力抗体和采用体外进化的方法对抗体性质进行改造。核糖体展示抗体库技术代表了抗体工程的未来发展趋势。

抗体分子的应用抗体分子是生物学和医学领域用途的蛋白分子。以肿瘤特异性抗原或肿瘤相关性抗原、抗体*型决定簇、细胞因子及其受体、激素及一些癌基因产物等均作为靶分子，利用传统的免疫方法或通过细胞工程、青霉素敏感纸片

基因工程等技术制备的多克隆抗体、单克隆抗体、基因工程抗体广泛应用在疾病诊断、治疗及科学研究等领域。由于完整鼠源抗体容易引起机体排异反应，而基因工程抗体由于分子量小，通过改造可以降低鼠源性，所以是生物技术制药领域研究的重点和热点。根据美国药物研究和生产者协会（PhRMA）的调查报告，目前正在进行开发和已经投入市场的抗体性药物主要有以下几种用途：

1．器官移植排斥反应的逆转；2．肿瘤免疫诊断；3．肿瘤免疫显像；4．肿瘤导向治疗；

5．哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、红斑狼疮、急性心梗、脓毒症、多发性硬化症及其他自身免疫性疾病；

6．抗*型抗体作为分子瘤苗治疗肿瘤；

7．多功能抗体（双特异抗体、三特异抗体、抗体细胞因子融合蛋白、抗体酶等）的特殊用途。

癌症是威胁人类健康的主要疾病之一，预防和治疗癌症也是研究和开发抗体药物的主要目标之一。zui初抗体主要被用于肿瘤体外免疫诊断和体内免疫显像，随着抗体工程技术的不断进步，近年来人们将更多的目光集中在治疗肿瘤的抗体药物开发上。*个被美国批准用于人肿瘤治疗的基因工程抗体-Rituxan（r）zui初被用于非何杰金氏淋巴瘤，总有效率达60%，现在正在探索用于治疗艾滋病相关淋巴瘤和中枢神经系统淋巴瘤。

目前在临床中使用的肿瘤治疗药物多数存在“敌我不分”的问题，即在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人体正常细胞。“生物导弹”为解决这个难题提供了一个理想的思路。“生物导弹”，即将各种毒素、放射性同位素、化疗药物与识别肿瘤特异抗原或肿瘤相关抗原的抗体偶联后，能够特异杀伤肿瘤细胞的一类药物。这种药物经由静脉注入人体内，药效分子集中作用于肿瘤细胞，既增强疗效又减少对机体的毒副作用。放射性同位素与抗体的偶联物在体内能将前者运至药靶部位，并通过其放射性活性杀伤靶细胞，还可通过X射线照相机拍摄核素放射线图像，用于体内治疗和定位诊断。抗体与化疗药物分子的偶联方法一般采用化学法。这些偶联物对结肠癌、肝癌、胃癌、黑色素瘤、肾癌、卵巢癌、宫颈癌、乳癌、肺癌、骨肉瘤等有一定的抗癌效应。抗体与生物毒素交联制备的偶联物称为免疫毒素。免疫毒素基于抗体部分对相应抗原的特异识别作用及毒素部分具有的细胞毒作用，对肿瘤细胞具有杀伤效应，是很有潜力的免疫治疗方法。

抗肿瘤血管生成抗体治疗肿瘤的研究zui近也取得了很大的进展。在动物模型中用抗血管生成因子（FGF-B、VEGF）抗体封闭血管内皮生长因子取得了抑制肿瘤生长作用，此法有待于临床验证；而抗erbB-2癌基因产物抗体-Herceptin（r）作为生物技术药品已经在美国上市，配合化疗用于乳腺癌和卵巢癌的治疗，并获得较好疗效。治疗肿瘤的双特异抗体、三特异抗体及抗体细胞因子融合蛋白的研制开发正在各国紧张进行，相信在不久的将来*个同类新药将会面市。

在进行器官移植时，可以采用某些抗体类药物来逆转器官移植引起的排斥反应。如zui早批准（1986年）进入美国市场的治疗性抗体类药物ORTHOCLONEOKT3（r）即被用于肾、心脏、肝脏移植排斥的逆转。抗体酶是具有酶活性的抗体分子，具有酶的生物催化活性和抗体的高度特异性，是抗体工程技术与现代酶工程技术相结合的产物。由于酶的作用范围非常广泛，所以抗体酶药物具有非常好的发展前景。总之，随着抗体工程技术的不断进步，越来越多的新型抗体分子将被创造出来。

我国现状从80年代开始，我国的科学家紧跟世界抗体工程研究的研究动向，为抗体工程的发展奠定了扎实的基础。1987年，“863”计划生物技术领域将抗体导向药物作为一个专题，开展了针对肝癌、肺癌、胃癌、白血病的导向药物研究，同时也开展了人-人单抗和人-鼠单抗的研究，经过十几年的努力，导向药物和基因工程抗体的研究取得了明显的进展。如抗人肝癌单抗HAb18的131I-F（ab）2片段注射液和99mTc标记人小细胞肺癌单抗2F7的（Fab'）2片段放射免疫诊断试剂盒都已经经过药审获得临床批文。本实验室从1986年开始从事基因工程抗体的研究，是早开展这一领域研究的单位。在七五、八五、九五期间一直承担“863”计划基因工程抗体相关课题，目前已经构建了20多种不同类型的大肠杆菌、高等植物、小球藻表达载体；构建和表达成功一种人-鼠嵌合抗体（乙型脑炎病毒），7种单链抗体（CD3、CD28、膀胱癌、肺腺癌、卵巢癌等），三种改形单链抗体（CD3、CD28、膀胱癌）一种基因工程免疫毒素和两种双特异抗体。单链抗体在烟草和小球藻中成功表达。总之，我国的抗体工程领域的研究和开发都已经取得了一定的成果，但同时也存在一些缺憾，如尽管我们已经拥有一批接近或已经达到*水平的研究项目，但基本处于实验室研究阶段，距开发成药物还有相当的距离；现有的产品开发项目多数原始创新性不够。因此，应该进一步改善科研、开发的体制，在保证国家稳定投入的同时，拓宽投资渠道，加快基础研究和产业化开发的速度。

知识链接在动物或人体的淋巴组织中存在无数种抗体形成细胞（B细胞），每种抗体形成细胞只能识别一种抗原决定簇，受抗原刺激后，一个细胞增殖分化为一个细胞群。这种由单一细胞增殖形成的细胞群体称为一个细胞克隆。

同一克隆的细胞只能合成和分泌在理化性质、分子结构、遗传标记、及生物学特性等方面*一致的均一性抗体，又称之为单克隆抗体。当非己抗原进入机体后，机体就会产生特异的抗体，并通过与抗原的特异性结合，经过一系列免疫反应，清除非己抗原，维护人体健康。这就是天然抗体分子的生物学功能。

“生物导弹”由两部分组成：识别肿瘤特异性抗原或相关性抗原的抗体作为药物载体；杀伤癌细胞（cancercell）的放射性同位素、化疗药物和生物毒素作为“弹头”。抗体与癌细胞表面的肿瘤特异性抗原或相关性抗原后，“生物导弹”经过内化过程进入细胞内，“弹头”发挥作用杀死癌细胞。由于机体的正常细胞（normalcell）表面无肿瘤特异性抗原或相关性抗原，所以不被“生物导弹”识别而不被杀伤。

名词解释抗原：是一类能刺激机体免疫系统使之产生特异性免疫应答，并能与相应免疫应答产物即抗体和致敏淋巴细胞在体内或体外发生特异性结合的物质。

抗体：抗体的概念是一个生物学的和功能的概念，即能与相应抗原结合的具有免疫功能的球蛋白。

杂交瘤技术：将具有无限繁殖能力、不能分泌抗体的骨髓瘤细胞与具有抗体分泌能力、不能无限繁殖的B细胞，在一定条件下进行细胞融合，可以产生即能无限繁殖又能分泌抗体的杂交瘤细胞。通过大量的筛选工作可以获得由单一细胞增殖形成细胞群体（一个细胞克隆）。同一克隆的杂交瘤细胞只能合成和分泌在理化性质、分子结构、遗传标记、及生物学特性等方面*一致的均一性抗体，即单克隆抗体。

抗体库技术：即通过DNA重组技术将抗体的全套可变区基因扩增出来，在原核系统表达有功能活性的抗体分子片段（即抗体库），从中筛选特异性抗体的基因。

抗体工程：通过对抗体分子结构和功能关系的研究，有计划地对抗体基因序列进行改造，改善抗体的某些功能的技术。抗体工程的发展经历了杂交瘤技术、基因工程抗体技术、抗体库技术三个阶段。

双特异抗体：通过一定的方法-化学交联、双杂交瘤技术或基因工程技术将两个单克隆抗体组合在一起，具有不同的抗原识别单位，能与不同的抗原结合的抗体分子。